Cục Quản lý Khám, chữa bệnh tiền thân là Vụ Phòng bệnh, chữa bệnh được thành lập từ năm 1953 do bác sĩ Nguyễn Văn Tín giữ chức Giám đốc Vụ. Đây là một trong hai vụ đầu tiên được thành lập của Bộ Y tế, khi trụ sở Bộ Y tế đóng tại thôn An Bảo, xã Tân Long, huyện Yên Sơn, tỉnh Tuyên Quang. Đến năm 1954, BS. Võ Tố được tăng cường làm Phó Giám đốc Vụ. Lúc đó, bộ máy của Vụ Phòng bệnh, chữa bệnh gồm phòng Y chính và phòng Điều trị. Nhiệm vụ của Vụ Phòng bệnh, chữa bệnh thời kỳ này là chỉ đạo công tác phòng bệnh, chữa bệnh; chỉ đạo các hoạt động của hệ thống các bệnh viện, bệnh xá tuyến Trung ương tỉnh, huyện cho đến trạm y tế xã.

Năm 1956, dựa trên thực tiễn hoạt động của ngành, Vụ Phòng bệnh, chữa bệnh được tách ra thành Vụ Chữa bệnh và Vụ Phòng bệnh.

Năm 1967, Bộ Y tế quyết định đổi tên Vụ Chữa bệnh thành Cục Phòng bệnh, chữa bệnh và giao thêm quyền hạn cho Cục. Sau 3 năm hoạt động, mô hình tổ chức Cục trong Bộ Y tế gặp nhiều trở ngại. Năm 1970, Cục Phòng bệnh, chữa bệnh trở lại tên Vụ Phòng bệnh, chữa bệnh.

Năm 1976, Vụ Chữa bệnh được đổi tên thành Vụ Điều trị.

Năm 1984, Cục Quản lý sức khỏe trung ương sáp nhập vào Vụ Điều trị, thành lập Vụ Quản lý sức khỏe.

Năm 1995, Vụ Quản lý sức khỏe được lại được đổi tên thành Vụ Điều trị.

Năm 2008, Cục Quản lý Khám, chữa bệnh được thành lập theo Nghị định số 188/2007/NĐ-CP ngày 27/12/2007 của Thủ tướng Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức của Bộ Y tế.